Michael Scofield是一头陷于绝境欲拼死一搏的怒狮，他的兄弟Lincoln Burrows几个月就将被以谋杀罪处以死刑，但Michael坚信他是被冤枉的。为了拯救了自己的手足，Michael抢劫了一家银行，因此而被与Lincoln关进同一所监狱 福克斯河州立监狱。作为一名建筑工程师，他对监狱的建设蓝图了如指掌，带着Lincoln逃出生天也成为Michael入狱的唯一目的。
年长的犯人改造官Bellick教会了Michael很多监狱的生存之道。后来，在狱友Sucre的帮助下，Michael开始与其他帮派广泛结盟，包括前匪首John Abruzzi，和声名狼藉的劫机犯Charles Westmoreland。在监狱外，Michael只有一个盟友他的辩护律师和老友Veronica Donovan，她也是Lincoln的前女友。
其间，Lincoln 15岁的儿子LJ，由于没有了Michael叔叔的正面影响而开始到处瞎混。其他的角色还包括监狱医生Sara Tancredi，囚犯Warden Pope，他伪装出与Michael几乎如同父子一般的关系。
Michael在监狱的日日夜夜，将一步步地发掘出一个使他陷入如此境地的惊天大阴谋。